Aan het begin van de veertiende eeuw was Nijmegen de belangrijkste Joodse vestiging van het land. De gemeenschap werd verwoest bij de pestepidemie van 1349. Hierna vestigden zich wederom Joden in de stad en een eerste synagoge wordt aan het begin van de vijftiende eeuw vermeld als schola judeorum in de huidige benedenstad aan het Jodengasch. De Joodse gemeenschap in Nijmegen verdween weer aan het einde van die eeuw. In de zeventiende eeuw is er weer een Joodse gemeenschap in de stad en er was een huissynagoge aan de Vleeschhouwersstraat die in 1697 na klachten gesloten werd door de gemeente. Hierna werd een voormalige herberg aan de Groote Straat als gebedsruimte gebruikt.
Op 5 september 1756 werd de synagoge aan de Nonnenstraat in gebruik genomen. De Joodse gemeenschap vestigde hierna in aangrenzende panden een Joodse school en bad. In 1804 werd Nijmegen het opperrabbinaat van Gelderland. In 1881 ging het opperrabbinaat naar Arnhem. In 1872 werd naast de synagoge een school gebouwd in quasi-oosterse stijl naar ontwerp van gemeentearchitect Pieter van der Kemp. De synagoge werd begin twintigste eeuw te klein en werd verkocht.
